文獻分享 |Dermapen微針增強葡萄糖酸氯己定皮膚滲透—基于飛行時間二次離子質譜ToF–SIMS的分析研究 

引言：

Melissa Kirkby、Akmal Bin Sabri等來自英國基爾大學、諾丁漢大學等機構的研究人員，在《Pharmaceutical Research》（2022年，Vol.39, 1945-1958，DOI:10.1007/s11095-022-03309-8）發表研究，探究Dermapen®固體振蕩微針系統聯合葡萄糖酸氯己定（CHG）-纖維素（HEC）凝膠的透皮遞送效果，為手術前皮膚深層消毒提供新方案。

摘要：

目的

葡萄糖酸氯己定（CHG）是一線消毒劑，因其療效確切、安全性良好，術前常以局部溶液形式涂抹于皮膚。但CHG的理化性質限制了其皮膚滲透能力，使其無法觸及深層皮膚中潛藏的致病菌。因此，本研究探究了固體振蕩微針系統（Dermapen®）與CHG-纖維素（HEC）凝膠聯合使用的效用，旨在改善CHG的皮內遞送效果。

方法

采用Franz擴散池與飛行時間二次離子質譜（ToF–SIMS）技術，評估商用產品海必凈（Hibiscrub®）及含1%或4%（質量分數）CHG的HEC-CHG凝膠，在完整皮膚或經不同陣列數微針預處理皮膚中的滲透情況。

結果

與海必凈（4%質量體積分數CHG）相比，1%和4%質量分數CHG凝膠在微針預處理皮膚中可顯著提升CHG的滲透深度，且微針陣列數越多，增強效果越顯著。ToF–SIMS分析顯示，CHG的滲透深度足以到達通常藏匿致病菌的皮膚層（該深度為海必凈目前無法觸及），且在活性表皮中存在潛在橫向擴散現象。

結論

本研究表明，微針預處理皮膚后涂抹HEC-CHG凝膠，是改善CHG皮膚滲透的可行策略。這種增強的皮內遞送方式，可為手術后繼發皮膚或軟組織感染風險人群提供更有效的皮膚消毒，具有重要臨床價值。

關鍵詞

葡萄糖酸氯己定 · 微針 · 皮膚成像 · 皮膚滲透 · 飛行時間二次離子質譜（ToF–SIMS）

實驗方法

儀器與耗材

Franz型擴散池，購自英國劍橋郡索厄姆市Soham Scientific公司。

Dermapen®裝置，購自英國北約克郡克納斯伯勒市Dermapen Ltd.公司。

Zeta Profilometer光學顯微鏡，購自美國加利福尼亞州米爾皮塔斯市KLA-Tenor公司。

Biox AquaFlux經皮水分流失測量儀（型號AF200）。

注射器過濾器（0.2 μm，直徑15 mm）、HPLC樣品瓶（1.5 mL壓蓋瓶，規格32×11.6 mm）、壓蓋瓶蓋（1.0 mm）、D-Squame™標準膠帶。

飛行時間二次離子質譜（ToF–SIMS）IV儀器，購自德國明斯特市IONTOF GmbH公司。

整體評估方案

采用Franz擴散池與飛行時間二次離子質譜（ToF–SIMS）技術，評估商用產品海必凈（Hibiscrub®，含4%質量體積分數CHG）及含1%或4%質量分數CHG的HEC-CHG凝膠，在完整皮膚或經不同陣列數微針預處理皮膚中的滲透情況。

CHG制劑的皮膚滲透實驗

采用離體Franz型擴散池評估CHG的皮膚滲透效果，首先使用Biox AquaFlux經皮水分流失測量儀（型號AF200）檢測每個皮膚樣本的TEWL值，以驗證皮膚完整性。

將合格的皮膚樣本置于軟木墊上支撐，以微針振蕩速度（8000轉/分鐘）垂直應用Dermapen®裝置處理皮膚10秒。

微針處理后，立即將皮膚放入擴散池裝置中，并在皮膚表面涂抹相應制劑；擴散池內加入磷酸鹽緩沖液（pH 7.4）作為受體液，全程置于37℃水浴中孵育。

持續24小時定期采集受體液樣本，實驗結束后拆卸擴散池，用吸水紙巾清除皮膚表面殘留的制劑，將皮膚風干1小時。

采用D-Squame™標準膠帶，通過滾輪用力按壓后快速剝離的方式，連續剝離皮膚處理區域21次以獲取角質層細胞，膠帶按要求單獨收集或混合收集。

將所有膠帶中的CHG提取至5 mL流動相溶液中，用于HPLC定量分析；用于ToF–SIMS分析的膠帶，在剝離皮膚后將粘性面朝上放置在玻璃顯微鏡載玻片上，并用雙面透明膠帶固定。

為明確藥物在皮膚內的分布情況，對皮膚樣本進行冷凍切片，同時采用垂直切片和橫向切片兩種方式進行后續分析。

結果

與海必凈（4%質量體積分數CHG）相比，1%和4%質量分數CHG凝膠在微針預處理皮膚中可顯著提升CHG的滲透深度，且微針陣列數越多，增強效果越顯著。ToF–SIMS分析顯示，CHG的滲透深度足以到達通常藏匿致病菌的皮膚層（該深度為海必凈目前無法觸及），且在活性表皮中存在潛在橫向擴散現象。

結論

本研究表明，微針預處理皮膚后涂抹HEC-CHG凝膠，是改善CHG皮膚滲透的可行策略。這種增強的皮內遞送方式，可為手術后繼發皮膚或軟組織感染風險人群提供更有效的皮膚消毒，具有重要臨床價值。

參考文獻：

[1]       Kirkby M, Sabri AB, Scurr DJ, et al. Microneedle-Mediated Permeation Enhancement of Chlorhexidine Digluconate: Mechanistic Insights Through Imaging Mass Spectrometry. Pharmaceutical Research, 2022, 39:1945–1958.

[2]Peng K, Vora LK, Tekko IA, et al. Dissolving microneedle patches loaded with amphotericin B microparticles for localised and sustained intradermal delivery: Potential for enhanced treatment of cutaneous fungal infections. J Control Release, 2021, 339:361–380.

[3]Sabri AH, Anjani QK, Utomo E, et al. Development and characterization of a dry reservoir-hydrogel-forming microneedles composite for minimally invasive delivery of cefazolin. Int J Pharm, 2022, 617:121593.